科學(xué)普及
(第二屆分省院科普征文大賽 三等獎 陜西省微生物所 瞿佳 )
眾所周知，抗生素的出現(xiàn)，為醫(yī)學(xué)發(fā)展和人類健康做出了巨大貢獻(xiàn)，但濫用抗生素引起的細(xì)菌耐藥問題也已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一大難題。那么，耐藥菌究竟是怎么產(chǎn)生的？又是如何耐藥的呢？相信大多數(shù)人還不清楚吧。那么，下面我們有請“耐藥君”來和大家談?wù)劙桑?/p>
“嗨，大家好，我們就是被時常談起的耐藥菌，你們?nèi)祟愐恢痹谒伎贾绾谓档臀覀兊摹錾省覀兊拇嬖谄鋵?shí)是你們?yōu)E用藥物造成的惡劣后果，需要你們?nèi)祟愖约贺?fù)責(zé)！”
回顧過去——耐藥性發(fā)展簡史
抗生素（Antibiotics）是指由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌等）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的化學(xué)物質(zhì)，廣泛用于治療因各種細(xì)菌或其他致病微生物感染造成的疾病。
形形色色的抗生素
過去，由于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展還處于萌芽階段，醫(yī)學(xué)界對于炎癥的治療，尤其是肺炎、敗血病、流行性腦炎等，都因?yàn)闆]有特效藥而感到十分困擾。1932年，德國醫(yī)學(xué)家格哈德·多馬克發(fā)現(xiàn)了第一種合成抗菌藥Prontosil（譯為：百浪多息，主要成分是磺胺）并成功用于治療鏈球菌，它的出現(xiàn)代表著人類在治療細(xì)菌傳染性疾病工作中邁出了第一步。
百浪多息的發(fā)現(xiàn)
然而，真正讓人們銘記的第一種抗生素，就非青霉素莫屬了。青霉素是由英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明1940年在一次偶然實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，后經(jīng)病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢恩悉心研究，終于問世并隨即迅速生產(chǎn)，在二戰(zhàn)中拯救了無數(shù)人的生命。
青霉素的發(fā)現(xiàn)
隨后，醫(yī)學(xué)家們又相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素（1947年）、氯霉素（1948年）、土霉素（1950年）、紅霉素（1952年）、卡那霉素（1955年）、頭孢霉菌（1961年）等。時至今日，抗生素家族已經(jīng)由最初以青霉素和頭孢霉素為代表的β-內(nèi)酰胺類逐漸壯大為包括氨基糖苷類（鏈霉素、卡那霉素）、大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素）、四環(huán)素類（四環(huán)素、土霉素）、多肽類（桿菌肽類、萬古霉素）、多烯類（制霉素）、蒽環(huán)類（阿霉素、定霉素）等龐大家族。
“高回報往往伴隨著高風(fēng)險”，由于抗生素的大量推廣使用，盡管使許多病癥得到了有效治療，但耐藥菌也隨之悄然而生。往往是剛發(fā)現(xiàn)一個有效的抗生素，沒過幾年就會有耐藥菌產(chǎn)生；而且近年來更是呈現(xiàn)出“有效周期短、泛耐藥頻發(fā)”的不利發(fā)展趨勢。
耐藥性的發(fā)展
醫(yī)生的煩惱——耐藥菌的產(chǎn)生
在這里，我們想告訴全人類：“抗生素的‘黃金時代’早已過去！”根據(jù)專家預(yù)測，到2050年，全世界死于耐藥菌感染的人數(shù)將超過1000萬，造成經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)數(shù)百億美元！每當(dāng)你們?yōu)榱酥委熂膊。瑸E用抗生素的同時，我們就在這些藥物的“摧殘”下，不屈不撓，百煉成“精”，終于變成了令你們頭疼的“耐藥君”。
2050年全世界因耐藥性問題預(yù)測死亡人數(shù)
耐藥性（Antibiotic resistance）是指細(xì)菌對于抗生素殺菌作用的耐受性，進(jìn)而導(dǎo)致藥物療效顯著下降。根據(jù)耐藥性產(chǎn)生原因，可分為固有耐藥性（intrinsic resistance）和獲得性耐藥性（acquired resistance）。
固有耐藥性又稱為天然耐藥性，主要由染色體基因決定并可穩(wěn)定遺傳，這類耐藥菌往往“天生異能”，如腸道G桿菌對青霉素天然耐藥。而獲得性耐藥是指細(xì)菌與抗生素接觸后，由于自身基因突變或獲得外源耐藥基因，“變身”使其不被抗生素消滅，并且也可穩(wěn)定遺傳，如金黃色葡萄球菌獲得mecA基因后對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。
天然耐藥性與獲得性耐藥性
達(dá)爾文在《進(jìn)化論》中一直強(qiáng)調(diào)，自然界中的生物都是“適者生存”，該理論也同樣也適用于微觀世界中。由于長期使用抗生素，使得原本占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，而耐藥菌株則大量繁殖，導(dǎo)致“耐藥軍團(tuán)”不斷壯大，造成患者體內(nèi)致病菌數(shù)量節(jié)節(jié)攀升，藥物也就逐漸失去了作用。
耐藥性的產(chǎn)生
我們的本領(lǐng)——耐藥性機(jī)理
看到這里，大家一定已經(jīng)初步認(rèn)識了我們耐藥菌，但我們是通過什么途徑耐藥的呢？概括起來講，我們的耐藥性機(jī)理共有5種，包括：
（1）產(chǎn)生滅活酶使抗菌藥物失活：第一種為水解酶，可直接分解抗生素，如許多細(xì)菌可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶分解青霉素和頭孢霉素；第二種為鈍化酶，僅破壞抗生素的結(jié)構(gòu)，如肺炎鏈球菌通過修飾氯霉素的結(jié)構(gòu)，而影響它的功能。
（2）改變作用靶位：如腸球菌、抗結(jié)核分枝桿菌可通過改變靶蛋白結(jié)構(gòu)使之無法與藥物結(jié)合、增加靶蛋白的表達(dá)或者產(chǎn)生新的靶蛋白構(gòu)象，對萬古霉素、四環(huán)素產(chǎn)生耐藥性。通俗的理解，就像它們給自己的門換了“鎖”，讓抗生素這把“鑰匙”失去了它的作用。
（3）改變細(xì)胞膜通透性：如銅綠假單胞菌通過在細(xì)胞膜上設(shè)置“路卡”，阻止青霉素?zé)o法進(jìn)入體內(nèi)而產(chǎn)生耐藥性。
（4）調(diào)控主動流出系統(tǒng)：如金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌等的表面存在可將藥物排除體外的“解毒泵”，可使多種抗生素被選擇性的排除體外，從而產(chǎn)生嚴(yán)重耐藥性，甚至是多重耐藥性。
（5）形成細(xì)菌生物被膜：如沙門氏菌、大腸桿菌、李斯特菌、金黃色葡萄球菌會粘附于接觸表面，分泌多糖、纖維蛋白、脂質(zhì)蛋白等將其自身包裹在“堡壘”（聚集膜樣物）中，使其避免和藥物接觸。
多種耐藥性機(jī)理
繼往開來——耐藥性的傳遞
既然我們的耐藥性要么是天生的，要么是受到“鍛煉”獲得的，那么耐藥本領(lǐng)該怎么“傳遞”下去呢？
細(xì)菌體內(nèi)具有兩種遺傳物質(zhì)載體，分別為染色體和質(zhì)粒。由于抗生素的選擇壓力作用，細(xì)菌在分裂繁殖的過程中，會發(fā)生基因突變（Mutation）而產(chǎn)生耐藥性，一般由親代直接傳遞給子代，即垂直進(jìn)化（Vertical evolution）；此外，耐藥性也可以通過轉(zhuǎn)化（Transformation：受體菌直接攝取耐藥菌的DNA片段）、轉(zhuǎn)導(dǎo)（Transduction：由噬菌體傳遞耐藥基因給受體菌）、接合（Conjugation：由質(zhì)粒介導(dǎo)傳遞耐藥基因給受體菌）等方式，即水平演化（Horizontal evolution），從供體細(xì)胞轉(zhuǎn)移給其他細(xì)菌，使其獲得耐藥性。
耐藥性的幾種傳播方式
如果我們把經(jīng)由“垂直進(jìn)化”的耐藥菌比作 “天才少年”，那么來自“水平演化”的耐藥菌就是我們中的“三好學(xué)生”。近期，頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature Microbiology》和《Science》還揭秘了我們耐藥菌家族中兩位特別的“優(yōu)等生”傳遞耐藥性時與眾不同的“本領(lǐng)”呢！
霍亂弧菌（Vibrio cholerae）會利用自身的菌毛（Type-IV）從環(huán)境中“抓取”其他細(xì)菌的抗性基因，該過程稱為水平基因轉(zhuǎn)移。這些菌毛就像“穿針引線”一樣，通過細(xì)胞表面的小孔把外源DNA“縫”入自身的遺傳物質(zhì)中，使細(xì)菌自身獲得耐藥性。
霍亂弧菌利用菌毛抓取環(huán)境中的外源DNA
綠色：菌株；紅色：外源DNA
大腸桿菌（Escherichia coli）中的耐藥菌株細(xì)胞膜上存在一種“解毒泵”(TetA蛋白)。當(dāng)敏感菌株與耐藥菌株接觸后，耐藥菌可以通過質(zhì)粒，將耐藥因子“傳染”給敏感菌株；兩類菌株接觸3小時后，70%的敏感菌株均會變成耐藥菌。研究還表明，通過此種“傳功”方式（接合傳遞），可以一次完成多種耐藥性的轉(zhuǎn)移，快速制造出大量多重耐藥菌。
大腸桿菌快速傳遞耐藥性
紅色：敏感菌株；綠色：耐藥菌株；黃色亮點(diǎn)：質(zhì)粒
由此，人們推測耐藥性在理論上可以跨菌種間傳遞，不僅為解釋“超級細(xì)菌的誕生”提供了思路，而且也給未來緩解細(xì)菌耐藥性工作帶來了極大的挑戰(zhàn)。
請人類認(rèn)真聽我們說：
截止目前為止，在世界范圍內(nèi)，耐藥菌流行已經(jīng)演變成了嚴(yán)重的公共健康危機(jī)。據(jù)世界衛(wèi)生部門統(tǒng)計，目前每年因耐藥菌感染而死亡的患者數(shù)量已經(jīng)相當(dāng)于流感、肺結(jié)核和艾滋病感染的死亡人數(shù)總和，且該數(shù)字仍會繼續(xù)上升！倘若你們置之不理，若干年后我們耐藥菌必定會成為人類最難對付的敵人，所以，衷心希望你們?nèi)祟愐欢ㄒ煤脨圩o(hù)自身健康，盡量減少抗生素的使用哦！
附件：
