近日，陜西省微生物研究所萬(wàn)一研究員領(lǐng)導的分子生物學(xué)研究團隊在藥學(xué)領(lǐng)域JCR一區期刊Frontiers in pharmacology在線(xiàn)發(fā)表研究論文。該論文從秦嶺天然產(chǎn)物庫中篩選到一系列黃酮類(lèi)化合物作為D類(lèi)β-內酰胺酶OXA-48的抑制劑，對其構效關(guān)系進(jìn)行分析，并聯(lián)合抗生素在體內、外有效遏制耐藥細菌的生長(cháng)。
β-內酰胺類(lèi)抗生素是治療細菌感染的有效藥物。然而，抗生素的過(guò)度使用導致了大量耐藥細菌的產(chǎn)生，這些耐藥細菌能夠抵抗幾乎所有的β-內酰胺類(lèi)抗生素。細菌耐藥的最重要機理之一是表達β-內酰胺酶催化水解β-內酰胺環(huán)使得抗生素失效而呈現出耐藥性。OXA-48屬于D類(lèi)β-內酰胺酶，能夠水解青霉素類(lèi)以及被譽(yù)為“抗生素最后一道防線(xiàn)”的碳青霉烯類(lèi)抗生素。研發(fā)針對OXA-48的酶抑制劑，與抗生素協(xié)同作用耐藥細菌，是目前應對該類(lèi)耐藥細菌的最有效策略。
作者構建了β-內酰胺酶抑制劑的高靈敏度篩選模型，從秦嶺天然產(chǎn)物庫中成功篩選到一系列包括槲皮素在內的OXA-48黃酮類(lèi)抑制劑，IC50值為0.47-4.54 μM；酶動(dòng)力學(xué)、等溫滴定量熱法和表面等離子體共振等表征揭示，槲皮素以非競爭模式可逆抑制OXA-48；構效關(guān)系研究發(fā)現黃酮類(lèi)化合物中3′、4′和7位的羥基與OXA-48中Thr209、Ala194和Gln193的側鏈形成氫鍵相互作用，在其抑制OXA-48水解D類(lèi)β-內酰胺過(guò)程中起到的重要作用；體內、外抗菌實(shí)驗表明，該類(lèi)黃酮類(lèi)化合物能夠恢復哌拉西林對產(chǎn)OXA-48的大腸桿菌的殺菌作用。這一研究為OXA-48耐藥細菌的治療提供了新的先導化合物。
論文的第一完成單位為陜西省微生物研究所，張月娟博士為第一作者，萬(wàn)一研究員為通訊作者。該工作得到陜西省科學(xué)院一所一品項目（2018nk-01）和陜西省科學(xué)院優(yōu)秀青年科研項目暨青年聯(lián)合創(chuàng )新項目（2017K-08）的資助。
論文鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.926104/full
